2021年8月10日，梅西以自由身加盟法甲的巴黎圣日耳曼足球俱乐部，双方签约两年，合同包含第三年的续约选项 [99] 。梅西选择身披30号球衣 [148] 。8月29日，法甲第4轮客场对阵兰斯足球俱乐部，梅西在第66分钟替补出场，上演大巴黎生涯处子秀 [52] 。9月28日，欧冠小组赛第2轮主场迎战曼城，梅西在第74分钟打入大巴黎生涯处子球 [103] 。10月19日，欧冠小组赛第3轮主场对阵RB莱比锡足球俱乐部，梅西大巴黎生涯首次上演梅开二度 [105] 。11月20日，法甲第14轮主场对阵南特足球俱乐部，梅西造乌龙并打入法甲处子球 [107] 。11月28日，法甲第15轮客战圣埃蒂安足球俱乐部，梅西完成大巴黎生涯首个助攻帽子戏法 [108] 。12月7日，欧冠小组赛第6轮主场对阵布鲁日足球俱乐部 [105] ，梅西上演梅开二度，职业生涯正式比赛进球数达758球，超越贝利（757球） [113] 。
2022年2月6日，法甲第23轮客战里尔足球俱乐部 [105] ，梅西首次代表大巴黎单场传射建功 [210] 。2月19日 [105] ，法甲第25轮客战南特，梅西迎来俱乐部生涯的第800场比赛 [228] ，并送出职业生涯第200个联赛助攻 [229] 。2月26日，法甲第26轮主场对阵圣埃蒂安，梅西两度助攻基利安·姆巴佩破门 [230] 。4月9日，法甲第31轮客战克莱蒙足球俱乐部，梅西完成助攻帽子戏法 [320] ，成为自有统计以来的首位单赛季在法甲两次完成助攻戴帽的球员 [321] 。4月23日，法甲第34轮主场迎战朗斯足球俱乐部，梅西远射破门，帮助球队1-1战平对手，提前四轮夺得法甲冠军 [323-324] 。5月14日，法甲第37轮客场对阵蒙彼利埃足球俱乐部 [105] ，梅西首次在法甲上演梅开二度 [327] ，并成为历史首位连续15个赛季进球助攻都上双的球员 [328] 。
2021-22赛季，梅西代表巴黎圣日耳曼在各项正式比赛中出场34次，攻入11球，送出14个助攻 [329] ，随队夺得法甲冠军 [4] 。
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