2022年7月31日 [123] ，法国超级杯对阵南特，梅西破门，帮助球队4-0取胜夺冠，并当选法超杯全场最佳球员 [335] 。8月6日，法甲第1轮客场挑战克莱蒙，梅西贡献两射一传，帮助球队5-0取胜 [44] ，以772个进球追平罗马里奥，并列足坛历史射手榜第三位 [336] 。8月22日，法甲第3轮，梅西传射建功，帮助球队在客场7-1大胜里尔 [337] ，以773球超越罗马里奥，独占历史射手榜第三位 [338] 。9月1日，法甲第5轮，梅西两度送出助攻，帮助球队在客场3-0轻取图卢兹 [339] 。9月4日，法甲第6轮，梅西两度助攻姆巴佩破门，并以9次成功过人创造当赛季五大联赛纪录，帮助球队在客场3-0战胜南特 [340-341] 。9月10日，法甲第7轮，梅西助攻内马尔破门 [343] ，以17个助攻刷新个人职业生涯自然年联赛助攻纪录 [342] ，帮助球队在主场1-0战胜布雷斯特 [343] 。9月15日，欧冠小组赛第2轮，梅西斩获赛季欧冠首球后助攻姆巴佩破门，送出巴黎生涯首个欧冠助攻，帮助球队在客场3-1战胜海法马卡比，成为欧冠历史上首位18个赛季取得进球的球员 [344-346] ，并以39队超越C罗，成为在欧冠攻破球队数量最多的球员 [347] 。9月18日，法甲第8轮，梅西打入全场唯一进球，帮助球队在客场1-0战胜里昂 [348] 。9月份，梅西在法甲联赛出战3场比赛，贡献1球3助攻，帮助球队收获三连胜，当选法甲9月最佳球员 [356] 。
2022年10月2日，法甲第9轮主场对阵尼斯，梅西巴黎生涯首次完成直接任意球破门 [352-353] 。10月6日，欧冠小组赛第3轮客战本菲卡，梅西破门，成为欧冠历史上第一位攻破40支球队球门的球员 [354-355] 。10月22日，法甲第12轮客战阿雅克肖，梅西贡献两传一射，达成本土联赛制造700粒进球里程碑 [357] 。10月26日，欧冠小组赛第5轮主场对阵海法马卡比，梅西迎来巴黎生涯第50战，并贡献两传两射，个人以35岁123天的年龄成为欧冠历史单场贡献两传两射的最年长球员；以16战11球12助攻成为当赛季五大联赛中第一位做到进球和助攻上双的球员；以1127球超越贝利（1126球），成为世界足坛历史上直接参与进球最多的球员 [358-360] 。10月29日，法甲第13轮主场迎战特鲁瓦，梅西传射，成为当赛季五大联赛首位联赛助攻数上双的球员，且职业生涯首次实现连续32场比赛不败、首次自然年联赛助攻达到20次 [361-363] 。
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